EN全球癌症发病率持续上升，2020年新增癌症病例约为1920万，死亡人数约为1000万[1]。尽管现有的治疗方法如化疗、放疗和靶向治疗取得了一些进展，但耐药性和晚期癌症的低生存率仍是重大挑战。近年来，免疫治疗尤其是双特异性抗体（bsAbs）作为一种新兴的癌症治疗策略备受关注[2]。双特异性抗体能够同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用，显示出较单克隆抗体更强的靶向能力和临床效益，特别是在治疗复发性或难治性癌症患者方面[3]。
今年3月，《Nature Reviews Drug Discovery》（IF：57.00）发表了一篇题目为《The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy》的综述[4]。
该综述介绍了bsAbs在细胞信号传导中的多种作用和机制，提供了多样化的策略来增强免疫系统对肿瘤的攻击，为癌症治疗提供了新的希望。文章还对处于早期开发阶段的下一代双特异性抗体，包括三特异性抗体、双特异性抗体前药、诱导肿瘤靶标降解的双特异性抗体以及作为细胞因子类似物的双特异性抗体等提出了展望。
用于癌症治疗的bsAbs药物现状
目前，有超过200种双特异性抗体（bsAbs）正在临床开发中，其中约50%已进入II期和III期临床试验，还有部分bsAbs已获批上市[5]。大约四分之三的bsAbs被研发用于治疗实体肿瘤，主要通过T细胞接合器（TCEs，占比33%）和免疫检查点抑制和/或免疫调节机制作用机制的bsAbs发挥作用。
图1 现有双特异性抗体在癌症治疗中的临床应用情况
而用于治疗血液系统恶性肿瘤的bsAbs则主要依赖TCEs和其他免疫调节机制。此外，约10%的实体肿瘤治疗bsAbs采用双重信号抑制，且bsAb抗体-药物结合物（ADCs）也在开发中用于治疗实体肿瘤[6]。
表1 已获批用于癌症治疗的双特异性抗体药物
lbsAbs的作用机制
01 双重受体抑制
双特异性抗体（bsAbs）通过同时调节多个与癌症相关的信号通路，提供了一种创新的治疗策略，特别是针对受体酪氨酸激酶（RTKs）及其相关受体。Amivantamab（JNJ-61186372）作为一种针对EGFR和MET的bsAb，已被批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC），并显示出优于单独化疗的效果[7]。
此外，针对EGFR、LGR5的Petosemtamab（MCLA-158）和针对HER2和HER3的Zenocutuzumab（MCLA-128）等bsAbs正在临床开发中，此类开发结合肿瘤类器官技术，正在运用临床试验评估其在实体瘤中的安全性和功效[8]。
02 抑制配体-受体
在癌症治疗中，bsAbs能够同时阻断两种不同的配体或受体，这对于阻断参与血管生成的血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素2（ANG2）等途径有明显效果。BI836880是一种三特异性纳米抗体（Nb）融合蛋白，由靶向VEGFA、ANG2和HSA的三个纳米抗体组成，目前该化合物正在进行头颈部鳞状细胞癌、NSCLC和其他实体瘤患者的I期研究[9]。
此外，Navicixizumab和Dilpacimab等几种bsAbs也被设计用于同时靶向VEGF和DLL4，DLL4是一种激活Notch-1受体通路的细胞表面配体，其对肿瘤血管的生成起核心作用。临床试验显示，Navicixizumab 与化疗联合使用时，表现出良好的临床疗效，并且毒性在可控范围内[10]。
图2 已在临床试验中的双抗作用模式
03 受体激活
癌症免疫疗法关于受体激活主要有两种方法：一是将能够激活受体的配体（如生长因子）与抗体结合，形成融合蛋白，通过融合蛋白特异性地激活受体，引发免疫反应或细胞死亡；二是使用使用激动抗体来激活受体，尤其是针对肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员的死亡受体或免疫细胞上的共刺激受体[11]。
然而，单克隆抗体在临床试验阶段的结果未达预期，因为对免疫细胞具有协同刺激活性的配体或受体常常需要两个以上受体的交联才能激活，与此同时，bsAbs却能够同时结合肿瘤相关抗原和TNF家族受体，有效激活受体并避开诱饵受体的干扰。例如，RG7386是针对DR5和FAPα的四价bsAbs，其在临床前显示出强抗肿瘤活性，并且这一方法可扩展至其他共刺激受体，实现更有效的免疫治疗[12]。
04 用于定向有效载荷投放的 bsAbs
双特异性抗体（bsAbs）靶向输送有效载荷（如细胞毒剂或放射性物质）有两种不同方法：一是预靶向治疗，其中bsAbs先结合肿瘤细胞，然后捕获并输送放射性或其他有效载荷。这种方法的一个新概念是SADA技术，它利用改良的p53四聚体结构域延长有效载荷在肿瘤中的保留时间[13]。二是通过双特异性抗体-药物共轭物（bsADCs），将细胞毒性有效载荷递送到肿瘤细胞表面的两个表位或靶点，增强靶向治疗的特异性。这两种方法各有特点，但由于放射性预靶向治疗的复杂性，其临床应用较少。
05 用于癌症免疫疗法的 bsAbs
大多数用于癌症免疫疗法的 bsAb 要么通过 T 细胞驱动的天然或内源性免疫发挥作用，例如增强已有的抗肿瘤反应和/或克服检查点抑制，要么通过 bsAb 驱动的免疫细胞参与、激活和招募等方式提供合成免疫。全球癌症发病率持续上升，2020年新增癌症病例约为1920万，死亡人数约为1000万。尽管现有的治疗方法如化疗、放疗和靶向治疗取得了一些进展，但耐药性和晚期癌症的低生存率仍是重大挑战。近年来，免疫治疗尤其是双特异性抗体（bsAbs）作为一种新兴的癌症治疗策略备受关注。双特异性抗体能够同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用，显示出较单克隆抗体更强的靶向能力和临床效益，特别是在治疗复发性或难治性癌症患者方面。
点抑制剂（CPIs）
这类bsAbs通过同时靶向免疫检查点分子（如CTLA-4、PD-1/PD-L1）和肿瘤相关抗原，增强T细胞介导的抗肿瘤反应。相比单特异性抗体，bsAbs能够提高治疗的特异性和疗效，同时减少副作用[14]。效应细胞接合器（TCEs和ICEs）
T细胞接合器（TCEs）和先天性免疫细胞接合器（ICEs）：是一类双特异性抗体，它们能够将T细胞或其他免疫效应细胞招募到肿瘤细胞附近，并通过这些免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。
TCEs通常通过与肿瘤表面抗原和T细胞受体（CD3ε链）结合，从而促使T细胞针对肿瘤细胞进行杀伤。TCEs包括目前已批准上市或正在临床开发的药物，如用于治疗B细胞前体急性淋巴细胞白血病的CD19 × CD3ε bsAb blinatumomab[15]；用于治疗复发/难治性滤泡性非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的CD20 × CD3ε bsAb mosunetuzumab和BCMA × CD3ε bsAb teclistamab等[16，17]。
ICEs是另一类双特异性抗体，通过与肿瘤表面抗原结合，并通过激活自然杀伤细胞来诱导肿瘤细胞的免疫清除。自然杀伤细胞接合器中最为先进的是用于治疗霍奇金淋巴瘤的短半衰期CD30 × CD16 bsAb，它可以与CD30阳性的霍奇金淋巴瘤细胞结合，并激活自然杀伤细胞，从而诱导肿瘤细胞的溶解[18]。
共刺激bsAbs
肿瘤靶向的共刺激bsAbs通过同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和免疫细胞上的共刺激受体，如4-1BB、CD40和CD28，在肿瘤微环境（TME）中提供必要的信号2，激活T细胞并增强抗肿瘤免疫反应[19]；其次，激活树突状细胞（DCs）的bsAbs通过结合CD40和肿瘤相关抗原，诱导DCs成熟和T细胞激活，促进肿瘤特异性免疫反应[20]；还有双重共刺激bsAbs，可同时靶向两种不同的共刺激受体，增强免疫细胞的聚集和激活；最后，同时结合检查点抑制和共刺激的bsAbs，通过同时阻断抑制信号和提供共刺激信号，进一步增强T细胞的免疫反应，提升抗肿瘤活性[21]。
展望
作者提到，未来抗体治疗具有多种特异性的发展可能会在以下四个领域发生增长：
1. 针对具有明确定义依赖性的肿瘤相关RTKs的bsAbs；
2. 用于靶向选择性增加的肿瘤的bsADCs；
3. 用于针对细胞表面蛋白的有针对性降解的双特异性PROTACs；
4. 用于癌症免疫治疗的多特异性抗体。
综上，双特异性抗体（bsAbs）领域取得了显著进展，已有十多种bsAbs获得批准，并且多种临床测试正在进行中。由于癌症的异质性和适应性，当前的观点认为，不太可能有一种方法成为普遍适用的癌症免疫疗法。因此，未来的抗体治疗将需要针对特定应用进行量身定制，并与其他疗法结合，以最大化其疗效和安全性。
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参考文献
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