图1 针对婴儿、孕妇及老年人的RSV疫苗和单克隆抗体

目前有33种RSV预防候选产品正在临床开发中，涉及六种不同的方法：重组载体、亚单位、基于颗粒的疫苗、减毒活疫苗、嵌合疫苗和核酸疫苗，以及单克隆抗体。其中有9种候选产品处于III期临床试验阶段。

图2 预防性方法的候选疫苗概述

01 重组载体疫苗

重组载体疫苗通过使用经过修饰的复制缺陷病毒，传递RSV抗原基因，来诱导体液和细胞免疫。目前，三种候选疫苗正在针对儿科和老年人群进行临床开发。

MVA-BN-RSV和Ad26.RSV.pre-F是正在开发中的两种重组载体疫苗，均显示出良好的体液和细胞免疫反应，特别是在老年人群中效果显著^[3]。MVA-BN-RSV的II期试验表明，该疫苗可以显著降低症状性RSV感染，且抗体反应可持续6个月，并可在12个月时安全增强。

Ad26.RSV.pre-F在I期和II期试验中表现出良好的免疫原性，对老年人群RSV下呼吸道感染的有效性达到80%，并且在儿科人群中的耐受性良好。Ad26.RSV.pre-F获得FDA的突破性疗法认定，并已启动III期试验，以评估其在60岁及以上人群中的有效性。COVID-19腺病毒载体疫苗暴露了一些潜在的安全问题，例如免疫性血栓性血小板减少症，这可能对RSV腺病毒载体疫苗的安全性产生影响。

单克隆抗体因其对病原体的高度特异性，被称为“对抗感染的神奇子弹”，新一代RSV抗体通过工程改造，Fc区域发生突变，延长了半衰期，从而使所有婴儿在整个RSV季节中都能获得下呼吸道疾病的保护。

Nirsevimab 是目前领先的单克隆抗体，II期和III期试验结果显示，Nirsevimab对RSV下呼吸道感染的有效性为70-75%。Clesrovimab是一种延长半衰期的单克隆抗体，该抗体正在进行IIb/III期和III期试验，并在体外对RSV A型和B型毒株表现出相同效力^[4]。

对于下一代单克隆抗体，关键考量因素包括可负担性和病毒抗性监测，通过高效生产、开发仿制药或局部给药方式可降低成本。然而，联合抗体的开发面临实践中的障碍，因为每种抗体需要分别注册。目前开发中的单克隆抗体靶点表位在自然界中具有很高的保守性，抗体抗性株在体外实验中显示出与非抗性株相似或更低的病毒适应性。

LAVs（减毒活疫苗）旨在模拟自然感染，产生强效免疫反应，包括局部黏膜抗体和细胞反应，同时通过减毒降低其致病性。对RSV基因组及其反向遗传学的深入理解，使得研究人员能够通过删除或修改调控RNA合成或干扰宿主免疫反应的关键蛋白，合理设计LAV候选疫苗以限制病毒复制。

在7项I期试验（n=239，年龄6-24个月的儿童）的汇总分析中，LAV候选疫苗在首次接种后被认为是安全的，尚未发现疫苗增强性疾病。估算数据显示，5种LAV候选物对RSV急性呼吸道疾病的有效性为67%，对RSV下呼吸道感染的有效性为88%。免疫学分析表明，RSV斑块减少中和抗体滴度增加四倍是疫苗有效性的良好预测指标，且免疫反应可持续1年^[5]。

总体而言，LAVs为年长婴儿提供了重要的无针鼻内免疫工具，特别适用于无法通过单克隆抗体或母体疫苗获得充分保护的婴儿。LAVs的进一步临床开发有望通过减少儿科感染直接改善儿童健康，并通过群体免疫间接减少老年人的感染。

嵌合活病毒疫苗候选物通过在减毒病毒中表达RSV蛋白，展现出良好的安全性。与载体疫苗候选物相比，嵌合疫苗具有更有利的抗原呈递，能够有效激活适应性免疫反应。目前有两种嵌合RSV疫苗候选物处于I期试验阶段。第一种是使用复制缺陷型仙台病毒修饰后表达RSV F蛋白（SeV/RSV）；第二种是使用减毒活重组卡介苗载体表达RSV N蛋白（rBCG-N-hRSV），通过皮内途径给药。

亚单位疫苗是基于蛋白质的疫苗，由于历史上甲醛灭活RSV疫苗引发的疫苗增强性呼吸道疾病问题，在RSV初次感染的儿童中避免使用这种方法。然而，已有五种疫苗候选物采用了稳定的前F蛋白作为抗原，取得了进展。当前，八种亚单位疫苗候选物正在为孕妇和老年人这两个不同的目标人群进行开发。以下是对使用融合抗原和非融合抗原的疫苗候选物的讨论。

前F蛋白亚单位疫苗

由美国国立卫生研究院（NIH）和国家过敏与传染病研究所（NIAID）开发的DS-Cav1疫苗在I期试验中展示了结构性疫苗设计的概念验证，接种后血清中和活性增加了10倍以上，并可持续一个RSV季节。此外，RSVpre-F是一种双价（A型和B型）稳定前F蛋白疫苗，无佐剂。RSVpre-F的III期MATISSE试验预计于2023年揭盲，相关研究显示其对RSV感染的有效性为75%^[6]。

非F蛋白抗原亚单位疫苗

目前有三种基于非F蛋白抗原的亚单位疫苗正在开发。BARS13使用RSV G蛋白作为抗原，并采用环孢素A诱导调节性T细胞，在I期试验中表现安全且免疫原性良好，现已进入II期试验；DPX-RSV使用RSV-A-SHe蛋白的胞外结构域作为抗原，并采用脂质-油库递送平台延长抗原和佐剂的暴露时间，I期试验显示该疫苗在50至64岁成人中具有良好的安全性和免疫原性；VN-0200疫苗使用VAGA-9001a作为抗原，MABH-9002b作为佐剂，处于I期试验阶段^[7]。

基于颗粒的疫苗利用颗粒组装技术展示多个抗原，具有显著的免疫潜力。IVX-121 使用自组装的合成病毒样颗粒平台技术，展示20个三聚体稳定前F蛋白（DsCav-1）。该纳米颗粒通过计算设计，可以稳定前F蛋白，并在体外调节抗原密度^[8]。在临床前研究中，IVX-121产生的中和抗体反应比单独使用DSCav1高出10倍。I期临床试验已于2021年启动，首次结果预计在2022年公布。该公司计划在单价RSV候选疫苗试验完成后，开发双价病毒样颗粒疫苗，包含RSV和人类偏肺病毒的抗原。总体而言，基于颗粒的疫苗仍处于早期开发阶段，但在孕妇和老年人群中显示出引发强效免疫反应的潜力。

mRNA疫苗在预防SARS-CoV-2感染方面已显示出安全性和高效性，其开发基于早期对RSV的研究。两款mRNA COVID-19疫苗都表达了稳定的SARS-CoV-2前F刺突蛋白，这一设计借鉴了RSV前F蛋白作为疫苗抗原的成功经验。对RSV疫苗相关增强呼吸疾病的广泛研究也为COVID-19疫苗的快速开发提供了重要的基础，并为疫苗的安全性提供了监管指南。mRNA疫苗成功扩产并建立供应链后，mRNA技术也成为其他疫苗开发的新平台，包括RSV疫苗。